çocukluğundan beri sinemaya ilgili olan Penn, Los Angeles Repertory Theater`de oyunculuk eğitimi aldı.

İlk oyunculuk deneyimini Barnaby Jones dizisinde gerçekleştirdi. Üne kavuşmasını sağlayan ise "Fast Times at Ridgemont High" filmindeki "Jeff Spicoli" rolü oldu.

"Renkler", "Casualties of War", "Biz Melek Değiliz" filmleri ile dikkatleri üzerine çeken Sean Penn, 1991 yılında "The Indian Runner" filmi için yönetmenlik koltuğuna oturdu. Buradaki başarısı "The Crossing Guard" ve "The Pledge" filmlerini çekmesini sağladı.

Sergilediği başarılı performanslarla birçok ödül alan Penn ayrıca; "Ölüm Yolunda", "O Çok Sevimli", "Persepolis", "Assassination of Richard Nixon", "Kaybedenler", "İnce Kırmızı Hat", "21 Gram", "Gizemli Nehir", "Gunma"n, "Oyun", "Benim Adım Sam" gibi birçok yapımda yer aldı.