Issa Rae ilk olarak YouTube web dizisi Awkward Black Girl'deki çalışmalarıyla dikkat çekti. Rae, 2011 yılından bu yana çeşitli kısa filmler, web dizileri ve beyaz olmayan insanlar tarafından oluşturulan içerikleri içeren YouTube kanalını geliştirmeye devam ediyor. Kısa bir süre sonra HBO televizyon dizisi Insecure'da yaratıcılığı, eş yazarlığı ve başrol oynamasıyla daha fazla tanındı. Insecure'deki oyunculuğu için iki defa müzikal veya komedi dalında En İyi Kadın Oyuncu Altın Küre ödülü adaylığına ve bir defa Komedi Dizisinde En İyi Kadın Oyuncu Emmy Ödülü adaylığına layık görüldü. Rae, The Misadventures of Awkward Black Girl adlı bir anı yazısı yayınladı. Rae, Little'da eş başrol ve The Hate U Give'de yardımcı bir rol oynadı. 2020'de çıkacak iki filmindedrama The Photograph ve romantik komedi Lovebirds'de rol alıyor.