Tobey Maguire annesinin onu drama okuluna yazdırmak için 100 dolar teklif etmesi ile drama okuluna yazılmış ve 6. sınıfta oyunculuk dersleri almıştır. İlk yılında yüksek okulu terk etmiş ve asla dönmemiştir. İlk sinema deneyimi 1989 yılında bir repliğinin bile olmadığı "The Wizard" filmi ile oldu. 2002 yılına kadar neredeyse çocuk ve genç rollerinde çıktı. Başrolünü Akademi Ödüllü oyuncu Robert De Niro'nun üstlendiği "This Boy's Life" (1993) filminde yer aldı. Ayrıca alkolle mücadeleye de katılıp alkol problemlerini çözmeye çalıştı. Daha sonra Ang Lee'nin başrollerinde Kevin Kline ve Sigourney Weaver'ın olduğu "Buz Fırtınası" (1997) isimli filmde rol aldı. Bu rolü ile övgü toplayan Maguire, aynı yıl Woody Allen'ın "Deconstructing Harry" (1997) isimli filminde de oynadı. 3 dalda Oscar'a aday olan "Pleasantville" filminde yer alan aktör, 1999 yılında bir "Terry Gilliam" filminde otostopçu rolüyle seyirci karşısına çıktı. Daha önce "Joyride" filminde birlikte oynadığı Benicio Del Toro ve Johnny Depp'in rol aldığı film olan "Fear and Loathing in Las Vegas" filminde oynadı. Michael Douglas ve Frances McDormand'lı "Wonder Boys" filmindeki "James Leer" rolü ile yine övgüleri topladı. "Örümcek Adam" serisiyle tüm dünyanın tanıdığı bir oyuncu haline geldi ve ünlü çizgi roman kahramanıyla özdeşleştirildi. Son dönemlerde ise "The Great Gatsby" (2013), "Tropic Thunder" (2008), "Pawn Sacrifice" (2014) gibi yapımlarda yer almıştır. 2007-2017 tarihleri arasında Ron Meyer'ın mücevher tasarımcısı kızı Jennifer Meyer'la evli kalmıştır. "Seabiscuit" (2003) çekimleri sırasında tanışan çiftin Ruby Sweetheart Maguire, Otis Tobias Maguire isimli bir çocukları vardır. Maguire, uzun bir süredir vejetaryendir ve yoga yapmaktadır.