15 yaşındayken normal okulundan ayrıldı ve Conservatorio Nacional‘de klasik bale eğitimi almaya başladı. Dokuz yıl süren eğitiminin yanı sıra New York’taki Christina Rota Okulu‘nda 4 yıl boyunca çeşitli dans kursları ve Angela Garrido‘dan 3 yıl süren İspanyol Balesi dersleri aldı.

Rol aldığı ilk film olan "Jamon" (1992) filmi, Yabancı Dilde Film dalında Oscar ödülü kazanmasıyla birlikte 1993'de aldığı teklif ile "Frame" adlı dizide oynamak için ABD'ye gitti.

1999 yılında yine Yabancı Dilde Film dalında Oscar Ödülü kazanan Pedro Almodovar‘ın "Annem Hakkında Her Şey" (Todo sobre mi madre) filminde oynadı. İspanyolca İtalyanca, Fransızca ve İngilizce olmak üzere dört dil konuşabilen Cruz, 1997‘de Alejandro Amenabar'ın yönetmeni olduğu "Aç Gözünü" (Abre Los Ojos) filminde rol aldı.

Pek çok başarılı yapımda rol aldıktan sonra Cannes Film Festivali‘nde "Volver" (2006) filmiyle En İyi Kadın Oyuncu ödülünü kazandı.

Woody Allen'ın yönetmeni olduğu "Barselona, Barselona" (Vicky Cristina Barcelona) (2008) filmi ile En İyi Yardımcı Kadın Oyuncu Oscar Ödülü'nü kazandı.

2010 yılından beri, başarılı İspanyol aktör Javier Bardem ile evli olan Cruz'un bu evlilikten iki çocuğu dünyaya geldi. Bunların yanı sıra vejetaryen olan oyuncu yardımseverliği ile de tanınmaktadır.