Reese Witherspoon çocukluğunun ilk 4 yılını, doktor babasının görevi sebebiyle Almanya'da geçirdi. Aile Amerika'ya döndükten sonra Witherspoon henüz yedi yaşındayken modellik yapmaya başladı. Çocukluk döneminde birçok reklam filminde oynayan aktris, ilk sinema deneyimini 14 yaşındayken oynadığı ve iyi eleştiriler aldığı "The Man in the Moon" filmiyle gerçekleştirdi. Bunu "Jack the Bear" ve "A Far Off Place" gibi filmler takip etti. Liseyi tamamladıktan sonra oyunculuk kariyerini bir kenara bırakmaya karar verdi. Stanford Üniversitesi'nde İngiliz Edebiyatı bölümüne girdi. Ancak her şey düşündüğü gibi gitmedi. 1996 yapımı "Fear" ve "Freeway" filmlerinde rol alarak üstün performansıyla dikkat çekip Hollywood serüvenine adım attı. Gişesi pek de iyi olmayan bu iki filminden sonra daha büyük yapıtlarda ve rollerde yer aldı. 1998 ve 1999 yıllarında "Pleasantville", "Election" ve "Cruel Intentions" filmlerinin başrollerinde dikkat çeken performanslar gösterdi. 1999 senesinde "Cruel Intentions" filminde de birlikte rol aldığı oyuncu Ryan Phillippe ile evlendi. 2 çocuk sahibi olan çift, 2007 yılında ayrıldı. 2001 yılında "Legally Blonde" filminde hayat verdiği "Elle Woods" karakteriyle gerçek anlamda çıkış yakalayıp Hollywood'un en sevilen yüzlerinden biri haline geldi. Gişede büyük bir başarı elde eden "Sweet Home Alabama" filminin ardından Johnny Cash'in hayatının ele alındığı "Walk the Line" filmindeki rolü senenin en çok ses getiren performanslarından birisiydi. Güzel oyuncunun unutulmaz performansı Oscar Ödülü'ne layık görüldü. Son yıllarda yapımcılık alanında da aktif olan Witherspoon, geçtiğimiz yılın ses getiren yapıtlarından "Gone Girl" filminin yapımcılığını üstlendi. Ardından başrolünde yer aldığı "Wild" filminin de yapımcısı oldu.