film kariyerinin başlangıcını 1980 yılında rol aldığı "The Hollywood Knights" filmiyle yaptı. Ama ilk defa Scarface (1983) filmindeki performansıyla dikkatleri üzerine çekti.

Pfeiffer, "Tehlikeli İlişkiler" (Dangerous Liaisons) filmindeki performansıyla En İyi Yardımcı Kadın Oyuncu Akademi Ödülü'ne ve "İki Erkek Bir Kadın" (The Fabulous Baker Boys, 1989) ve "Aşk Tarlası" (Love Field, 1992) filmleriyle En İyi Kadın Oyuncu Akademi Ödülü'ne aday gösterildi.

Ticari açıdan büyük başarı yakalayan filmleri ise "Batman Dönüyor" (Batman Returns, 1992), "Gizli Gerçek" (What Lies Beneath, 2000) ve "Saç Spreyi" (Hairspray, 2007) aldı yapımlar oldu.

Oynadığı diğer filmler arasında Ladyhawke (1985), The Witches of Eastwick (1987), Married to the Mob (1988), The Age of Innocence (1993), Wolf (1994), Dangerous Minds (1995), I Am Sam (2001) gibi yapımlar vardır.