18 yaşına gelince annesinin evlilik öncesi soyadı olan Ryan’ı kimliğine yazdırmıştır. 1979'da Bethel Lisesi'nden mezun olmuş ve New York Üniversitesi'nde gazetecilik eğitimi almıştır. Gece derslerinin parasını karşılamak için kısa süreli TV dizilerinde küçük çaplı rollerde oynamıştır. Amerika’nın ünlü pembe dizisi “AS THE World Turns” adlı yapımda bir rol bulunca okulunu yarım bırakarak ayrılmıştır.

20 yaşında George Cukor’un filmi “Zengin ve Ünlü" (Rich and Famous) sayesinde büyük ekran ile tanıştı. Bu dönemde pek çok televizyon dizisinde yer alan Ryan, başarısını gösterme imkânı bulmuştur.

1986 yılında Tom Cruise ile birlikte oynadığı “Top Gun” filmi ile çok geniş bir hayran kitlesi kazanmıştır.

Rob Reiner'ın yönettiği "Harry Sally ile Tanışınca" (When Harry Met Sally…, 1989); Luis Mandoki'nin yönetmenliğini yaptığı "Erkek Severse" (When A Man Loves A Woman, 1994) ve ayrıca "Et ve Kemik" (Flesh and Bone, 1993), "Sevginin Bağladıkları" (Sleepless in Seattle, 1993), "Fransız Öpücüğü" (French Kiss, 1995) ve "Melekler Şehri" (City of Angels, 1998) gibi filmlerde rol alarak zirveye yükselmiştir.