Oscar Ödülü sahibidir ve Altın Küre Ödülü adaylığı bulunmaktadır.

1983-1985 yılları arasında "As The World Turns" adlı pembe dizide rol aldı ve dizide beğenilmesi 1987-1988 yılları arasında "A Different World" adlı sitkomda da rol bulmasını sağladı. Bu dizideki başarısının ardından farklı sinema filmlerinde de rol alan Tomei, 1992 yılında "Kuzenim Vinny" (My Cousin Vinny) adlı filmde 'Mona Lisa Vito' rolünü canlandırdı ve En İyi Yardımcı Kadın Oyuncu Oscar ödülünü kazandı.

Sanatçı, Oscar'a ikinci kez 2001 yılında "Yatak Odasında" (In the Bedroom) filmiyle aday oldu.

2008 yapımı "Şampiyon" (The Wrestler) filmindeki performansıyla kariyerinin üçüncü Oscar adaylığını elde etti. Yine Şampiyon filmiyle sanatçı 2009 yılı BAFTA ve Altın Küre'ye aday oldu. Oyuncunun diğer Altın Küre adaylığı 2002 yılında "Yatak Odasında" (In the Bedroom, 2001) filmi ile geldi.

Şampiyon filmiyle kazandığı diğer ödüller; San Diego Film Eleştirmenleri Derneği Ödülleri, San Francisco Eleştirmenleri Birliği Ödülü, Merkez Ohio Film Eleştirmenleri Birliği, Florida Film Eleştirmenleri Birliği Ödülü'dür.

2000 yılında "Kadınlar Ne İster" (What Women Want) filmindeki rolüyle Satellite Ödüllerinde En İyi Yardımcı Kadın Oyuncu dalında aday gösterildi. Bu arada Broadway'de "Wait Until Dark" (1998) ve "Salomé" (2003) adlı oyunlarda görev aldı.

2007 yılı yapımı "Çılgın Motorcular" (Wild Hogs) filminde başarılı bir performans sergiledi. Tomei, "Seinfeld" ve "Rescue Me" dizilerinde de rol aldı. Oyuncuyu son olarak Marvel Sinematik Evreni'nde Örümcek Adam'ın halası 'May Parker' rolünde izledik.