Lee Van Cleef daha çok western filmleriyle tanındı. Görüntüsünün de yardımıyla kötü adam rollerinin en tanınmış yüzlerinden biri oldu. II. Dünya Savaşı'nda Amerikan Ordusunda görev yapmış, savaştan sonra bir süre oyunculuk dışı işlerde çalıştı. "High Noon" (1952) adlı filmde ilk rolünü oynadı. Bu filmden sonra western filmleri için kötü adam karakteri olarak yönetmen Sergio Leone'nin dikkatini çekti. Başlıca filmleri arasında "Birkaç Dolar İçin" (1965) ve "İyi, Kötü ve Çirkin" (1966) yer almaktadır. Daha sonra 10 yıl boyunca pek çok Spagetti Western filminde oynadıktan sonra, oyunculuğunun zirvesi sayılabilecek olan John Carpenter'ın kült filmi "Escape from New York" (1981) adlı filmde rol aldı ve 1989 yılındaki ölümüne kadar aktif şekilde sinema dünyasında yer almıştır.