Brenda James 1984 yılından bu yana oyunculuk kariyerini sürdürmektedir. İlk etapta televizyon projelerinde yer alan James, zaman içerisinde pek çok aksiyon ve gerilim filminde rol almıştır. 2005 - 2008 yılları arasında Stargate Atlantis dizisinde Dr. Katie Brown karakterine hayat vermiştir. Mike Binder'ın yönettiği 2006 tarihli Şehrin Adamı filminde Ben Affleck ile çaılmış, aynı yıl James Gunn'ın korku - komedi kırması olan Yaratıklar filminde perdede görünmüştür. Aktris yine yakın dönemde Master of Horror projesinde de yer almıştır.