Yunanistan kökenlidir. Ana akım sinema içinde daha çok oyunculuğuyla tanınsa da Amerikan Bağımsız Sinemasının öncü yönetmenlerinden biridir.

Ailesiyle birlikte Yunanistan'dan Amerika'ya göç ettiklerinde henüz 7 yaşında olan ve İngilizce konuşamayan Cassavetes, Amerikan Dramatik Sanatlar Akademisi'nde eğitim gördükten sonra 1950'li yıllarda filmlerde küçük roller almaya başladı. Bu dönemde, daha sonra birçok filminde başrol oynayan eşi Gena Rowlands'la tanıştı. Bu evliliğinden üçü de sinema sektöründe çalışmakta olan çocukları Nick Cassavetes, Alexandra Cassavetes ve Zoe R. Cassavetes dünyaya gelmiştir.