Don Cheadle "Hamburger Hill" (1987) filmi ile çıkışı yakaladı. 1990'larda yükselişine devam etti ve Devil in a Blue Dress (1995), Rosewood (1997) ve Boogie Nights (1997) filmlerinde performans gösterdi. Steven Soderbergh isimli yönetmenle işbirliği yaptı ve Out of Sight (1998), Traffic (2000) ve Ocean's Eleven (2001) isimli filmlerde görev aldı. Diğer filmleri: The Rat Pack (1998), Things Behind the Sun (2001), Swordfish (2001), Crash (2004), Ocean's Twelve (2004), Ocean's Thirteen (2007), Reign Over Me (2007), Talk to Me (2007), Traitor (2008) ve The Guard'dir. Cheadle caz müzisyeni Miles Davis'in hayatından uyarlanan Miles Ahead isimli filmde senaryoyu ortaklaşa yazmış, başrol oynamış ve aynı zamanda filmi yönetmiştir. Şu anda Marvel Cinematic Universe'de Lt. James 'Rhodey' Rhodes / War Machine isimli süperkahramanı canlandırmaktadır ve Iron Man 2 (2010), Iron Man 3 (2013), Avengers: Age of Ultron (2015), and Captain America: Civil War (2016) isimli filmlerde görünmüştür.