Debra Messing lise çağlarında iken birçok okul yapımında rol aldı ve şarkı söyledi. Bunların içinde Annie ve Fiddler on the Roof müzikallerinde başrolleri bulunmaktadır. Aynı zamanda dans, ses ve oyunculuk dersleri de aldı. Ailesi onun oyuncu olma hayaline destek verseler bile kariyerine karar vermeden önce sosyal bilimler eğitimi almasını da istediler. Waltham, Massachusetts’de Brandeis Üniversitesi’nde ailesinin istediği eğitimi aldı. 1990’da üniversiteden tiyatro alanında eğitim alıp mezun olduktan sonra Messing New York Üniversitesi’nin elit bir programı olan 'oyunculuk programına' kayıt oldu. Burada güzel sanatlarda 3 sene eğitim alıp yüksek lisans yaptı. 1998’de Sloan Perker rolüyle ABC’de yayınlanan "Prey" isimli drama bilim kurgu dizisinde başrol oynadı. Bu dönemde menajeri ona "Will & Grace" (1998-2020) komedi dizisinde oynamasını tavsite etti. Alında Messing, biraz ara vermek istiyordu. Fakat senaryo ilgisini çekti ve "Grace Adler" rolü için seçmelere girdi ve rolü almayı başardı. "Will & Grace" dizisi çok başarılı oldu ve "Messing" hatrı sayılır bir üne ulaştr. "Nothing Like the Holidays", "Kadınlar", "NYPD Blue", "Wright Vs. Wrong", "Ned and Stacey", "Çılgın Dostlar", "Polly Gelince", "Kiralık Sevgili" gibi birçok dizi ve filmde yer alan Messing, oyuncu ve senaryo yazarı Daniel Zelman ile evlidir.