Mary-Louise Parker North Carolina School of the Arts'dan 1986'da mezun oldu. Showtimes kanalında yayınlanan "Weeds" dizisindeki Nancy Botwin karakter ile tanındı. 2006 yılında düzenlenen Golden Globe ödül töreninde En İyi Aktris Ödülünü kazandı.Daha sonra Bruce Willis'le birlikte rol aldığı "Red" filminde başrolde yer aldı. Bu filmin ikincisi olan Red 2'de de oynadı. Ayrıca Fried Green Tomatoes, Boys on the Side, The West Wing, ve Angels in America gibi projelerde yer aldı. Angels in America'daki başarılı oyunculuğuyla birlikte 2004 yılında düzenlenen Emmy Ödül töreninde En İyi Yardımcı Aktis ödülüne laik görüldü.