Joe Manganiello okul hayatı boyunca bir çok spor ile ilgiledi. Okull yıllarında futbol, basketbol ve voleybol takımlarının kaptanıydı. Yine okulda arkadaşları ile film çekerek oyunculuğa merak saldı. Los Angeles’a taşındıktan sonra Carnegie Mellon’da oyunculuk eğitimi almaya başladı. "Örümcek Adam" filmindeki "Flash Thompson" karakteri ve "True Blood" dizisindeki "Alcide Herveaux" karakteri ile tanındı. Dha sonra Knight of Cups , The Batman (Deathstroke), Drunk Parents gibi yapımlarda yer aldı. 22 Kasım 2015’ten beri ünlü aktris Sofía Vergara ile evli. Dünyanın en seksi çifti olarak nitelendiriliyorlar.