Pennsylvania Güzel Sanatlar Akademisi ve American Film Enstitüsü'nde eğitimini tamamlamıştır.

Lynch, adını ilk kez 1977 yılında çektiği "Eraserhead" filmi ile duyurdu. "Dune", "Blue Velvet" gibi filmleri ile başarısını artırmıştır.

90'lı yılların sonunda çektiği "Lost Highway" filmi ile başarısı zirveye ulaşmıştır. Bu filmin ardından yönettiği "Mulholland Drive" filmi ile çizgisini sürdürmüştür. "Mulholland Drive" filminden itibaren çektiği kısa filmler, belgesel filmler ile sinema alanındaki katkılarına devam eden Lynch, uzun yönetmenlik kariyeri boyunca birçok kez ödül kazandı ya da ödüllere aday gösterildi.

"The Elephant Man" (1980), "Blue Velvet" (1986) ve "Mulholland Drive" (2001) filmleri ile toplam 4 kez Oscar'a aday gösterilen Lynch, bağımsız Amerikan sinemasının en başarılı ve sıra dışı yönetmenlerinden biri olarak kabul edilmektedir.

2024 yılında, yaşamı boyu süren sigara alışkanlığı sebebiyle amfizem teşhisi konduğunu açıklayan Lynch, artık evinden çıkamayacağını açıklamıştı.

Ailesi, ünlü yönetmenin ölümünü bir Facebook paylaşımıyla duyurdu: “Artık bu dünyada onun olmadığı kocaman bir boşluk var. Ama onun dediği gibi, ‘Donuta odaklanın, deliğe değil.’”