John Cusack bir çok kült ve popüler filmde görev aldı. Kariyer yaşamına "Better Off Dead", "The Sure Thing", "One Crazy Summer" ve "Bir Şey Söyle" gibi romantik komedi filmler ile başladı. Oyuncu, daha sonra "Romantik Katil", "Broadway Üzerinde Kurşunlar", "John Malkovich Olmak" (1999) "Genç Hitler" (2002), "Benimle Kal" (1986), "İnce Kırmızı Hat" (1998), "1408" (2007), "Con Air" (1997) ve "2012" (2009) gibi büyük beğeni toplayan filmlerde yer aldı. Ünlü oyuncunun BAFTA, Altın Küre ve Screen Actors Guild adaylıkları mevcuttur. John Cusack, sevilen "Entourage" TV dizisindeki "Ari Gold" karakterini canlandıran Jeremy Piven ile çok yakın arkadaştır.