İtalyan bir anneye ve İrlandalı bir babaya sahip, dokuz çocuklu bir ailenin üyesidir. The Catholic University of America'nın drama bölümünden 1968'de mezun oldu. 1967'de ilk eşi olan Chris Sarandon ile okulda tanıştı. 1979'da ayrılmalarına rağmen Susan Sarandon, halen ilk eşinin soyadını kullanmaya devam etti.

1969 yılında ilk filmi "Joe" filminin oyuncu seçimi için çağrıldığında büyük bir rol alacağını inanmamıştı. Fakat başrollerden birini almayı başardı. Adını duyurmaya başladığı film ise 1974'de çekilen "Lovin' Molly" filmi oldu. Bundan bir yıl sonra "The Rocky Horror Picture Show" filminde canlandırdığı "Janet Weiss" rolüyle büyük başarı kazandı.

1980'de ona ilk Oscar adaylığını kazandıran "Atlantic City" (Atlantik Şehri) filminde rol aldı.

Yıldızı gitgide parlayan oyuncu 1988 yılında Tim Robbins'le birlikte "Bull Durham" adlı filmde çalıştı. Bu filmde tanıştıktan sonra bir süre beraber olan çiftin iki çocuğu oldu.

90'lı yıllarda 4 kez Oscar'a aday olan oyuncu, 1996 yılında Sean Penn ile başrolü paylaştığı "Ölüm Yolunda" (Dead Man Walking) ile "En İyi Yardımcı Kadın Oyuncu" ödülünü kazandı.