1953 yılında 16 yaşındayken başladığı sinema kariyerinde 2000'li yılların sonuna kadar 100'ün üzerinde filmde oynayarak devam ettirmiştir. 1960'lardan başlayarak bir çok uluslararası filmde de yer aldı.

1960'ların ortalarında Hollywood, Marilyn Monroe'dan boşalan yeri dolduracak yeni bir mavi gözlü sarışın aktris modeli arıyordu. Bu boşluğu bir bakıma Virna Lisi ile doldurdular.

"Karınızı Nasıl Öldürürsünüz" (How to Murder Your Wife) (1965) adlı filmde Jack Lemmon'la, "Not with My Wife, You Don't!" (1966) adlı filmde Tony Curtis'le, "Assault on a Queen" (1966) adlı filmde Frank Sinatra'yla, "La Ragazza e il Generale" (The Girl and the General) (1967) filminde Rod Steiger'la, Stanley Kramer'ın yönetmeni olduğu "Kasabanın Sırrı" (The Secret of Santa Vittoria, 1969) filminde ve Henri Verneuil'in yönettiği savaş draması "25. Saat" (The 25th Hour, 1967) adlı yapımda Anthony Quinn'le başrolleri paylaştı.

Birbirinin aynı olan seksi ve baştan çıkarıcı sarışın rollerinde artık yer almak istemiyordu. İngilizcesi de yeterince akıcı olmadığı için Avrupa'ya dönerek "Casanova 70", "Le bambole" (1965), "Arabella" (1967) ve "Le dolci signore" (1968) gibi Avrupa filmlerinde nispeten farklı karakterleri canlandırdı.

1994'te Isabelle Adjani ve Daniel Auteuil'le birlikte oynadıkları "Kraliçe Margot" (La Reine Margot) filmi ile 1994 Cannes Film Festivali'nde En İyi Kadın Oyuncu ödülünü aldı. Aynı filmle Fransa'nın Oscar'ı olarak kabul edilen César ödülünü de kazandı. Uzun kariyeri boyunca kendisine aralarında üç adet David di Donatello ödülünün de olduğu toplam 13 ödül verildi.