Monica Bellucci nakliyat şirketi sahibi Luigi Bellucci ile ressam Maria Gustinelli'nin kızı olarak dünyaya geldi. Perugia Üniversitesi'nde avukatlık kariyerinde ilerlemek adına hukuk eğitimi alırken okul masraflarını karşılamak için modellik yaptı. Ama modelliğin cazibesi Monica'yı hukuk eğitiminden iyice uzaklaştırdı. Fransız Elle Dergisi gibi dergiler için poz verdikten sonra Giuseppe Tornatore’nin çektiği Dolce & Gabbana’nın Black & White reklam filminde oynadı. 1992 yılında ilk büyük sinema denemesi olan ve Gary Oldman, Winona Ryder, Anthony Hopkins ve Keanu Reeves’in başrollerinde olduğu Francis Ford Coppola filmi "Bram Stoker’s Dracula" adlı yapımda, Dracula'nın vampir kadınlarından birini canlandıran Bellucci, 2000’e kadar yaklaşık 20 filmde pek çok rolü oynadı. Giuseppe Tornatore'nin "Malena" (2000) adlı filminde genç ve güzel dul bir kadın olan "Malena" adlı başrol karakteri canlandırarak büyük beğeni topladı. "Astérix & Obélix: Mission Cléopâtre" (2002) adlı filmde "Kleopatra" karakterini oynadı. 2002 yılı Gaspar Noé’nin büyük ses getiren filmi "Dönüş Yok" adlı yapımda oynadığı başrolle dünya çapında bir üne kavuştu. 2003 yılında "Matrix Reloaded" ve "Matrix Revolutions" filmlerinde "Persephone" karakterini canlandıran Bellucci, 2004'te Mel Gibson’ın senaryosunu yazıp yönettiği "The Passion of the Christ" adlı filmde "Mary Magdelene" karakterini canlandırdı.