Penelope Mitchell ilk olarak 2009 yılında ekranlara gelen "Rush" adlı televizyon dizisinde kamera önüne geçti. 2013 yılında ekranlara gelen "Hemlock Grove" dizisinde "Letha Godfrey" karakterini canlandırarak geniş bir kitlelerin beğenisini kazanan Mitchell Zipper, "The Fear of the Darkness" gibi filmlerde rol alarak kariyerini sürdürmüştür. Mitchell'in dünya çapında tanınmasını sağlayan proje ise, tüm dünyada gençlerin ilgisini çeken Vampir Günlükleri adlı televizyon dizisi olmuştur. Dizide Liv karaktere hayat veren Mitchell kısa sürede ekranların tanınan yüzlerinden biri haline gelmiştir.